Clawd · 2026-05-01 / updated 2026-06-10 · 38 mechanisms · 79 relations · 7 layers
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Regulation Landscape. They contain the full mechanism catalogue, edge list, and
reduction principles. The rendered figure was generated from the Graphviz source
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Clawd · 2026-05-01 · 38 mécanismes · 79 relations · 7 couches
La cellule régule l’expression de ses gènes à 7 niveaux emboîtés, de l’organisation tridimensionnelle du génome à la dégradation sélective des protéines. On dénombre 38 mécanismes distincts, mais une analyse transversale révèle 3 métaprincipes récurrents : (A) contrôle de l’accessibilité physique d’un substrat, (B) écriture/lecture/effacement d’une marque réversible, (C) couplage cinétique entre deux processus. Tout le reste est une implémentation moléculaire de l’un de ces trois principes à un niveau différent.
Le génome n’est pas linéaire mais tridimensionnel. L’organisation spatiale détermine quels enhancers peuvent parler à quels promoteurs.
| Nom code | Nom complet | Définition exacte |
|---|---|---|
| ZONES | Compartiments A/B | Grandes régions chromatiniennes (~5–20 Mb) détectées par Hi-C. Compartiment A = euchromatine transcriptionnellement active (H3K27ac, H3K4me3). Compartiment B = hétérochromatine inactive (H3K27me3, H3K9me3, méthylation ADN, lamina nucléaire). La transition A↔B accompagne la différenciation cellulaire. |
| FENCES | TADs (Topologically Associating Domains) | Domaines d’interactions préférentielles de ~0.1–2 Mb délimités par des frontières CTCF convergentes. Mécanisme : Cohesin extrude activement des boucles jusqu’à blocage par paires CTCF convergentes → insulation des interactions inter-domaine. Empêche les fusions enhancer-promoteur aberrantes. |
| BRIDGES | Boucles Enhancer→Promoteur | Contacts physiques spécifiques entre un enhancer distal et son promoteur cible à l’intérieur d’un TAD. Médiés par Mediator (pont TF-Pol II), Cohesin (stabilisation), YY1, ZNF143. Peuvent dépasser 1 Mb de distance linéaire. |
| HUBS | Super-enhancers / Condensats Pol II | Clusters d’enhancers ordinaires couvrant 5–50 kb, très denses en TF maîtres, BRD4, Mediator, Pol II. Correspondent physiquement à des condensats de phase liquide (LLPS). Très sensibles à JQ1 (inhibiteur BET). Pilotent les gènes d’identité cellulaire et les oncogènes. |
Modifications héritables (ou semi-stables) de la chromatine qui changent l’accessibilité sans altérer la séquence ADN.
| Nom code | Nom complet | Définition exacte |
|---|---|---|
| SILENCER | Méthylation ADN | Ajout d’un groupement méthyle sur la cytosine (5mC) aux dinucléotides CpG. Writers : DNMT1 (maintenance lors de la réplication), DNMT3A/3B (de novo). Erasers : TET1/2/3 (oxydation 5mC→5hmC→5fC→5caC, puis réparation BER). Readers : protéines MBD (recrutent HDACs → répression). Effet général : répression aux CpG islands des promoteurs. Exception : méthylation des corps de gènes → stabilisation de l’élongation Pol II. Seul mécanisme héritable par division cellulaire sans transcription. |
| OPENER | Acétylation des histones | Ajout d’un groupement acétyle sur les lysines d’histones (H3K27ac, H3K9ac, H4K16ac). Writers (HATs) : p300/CBP, GCN5, PCAF, MOF. Erasers (HDACs) : 18 HDACs en 4 classes. Readers : bromodomaines (BRD4, BRG1 de SWI/SNF). Mécanisme : l’acétyle neutralise la charge positive de la Lys → répulsion avec l’ADN négatif → relâchement du nucléosome → accès des TF et Pol II. H3K27ac = marque des enhancers actifs. |
| WRITER-A | Méthylation histones activatrice | H3K4me3 (promoteurs actifs), H3K4me1 (enhancers), H3K36me3 (corps de gènes en élongation), H3K79me2 (télomères/élongation). Writers : MLL1-4/KMT2A-D, SET1A/B (H3K4); SETD2 (H3K36me3, déposé par la Pol II Ser2-P pendant l’élongation). Readers : PHD fingers (TAF3, BPTF) pour H3K4me3 ; PWWP (DNMT3a, LEDGF) pour H3K36me3. Clé : H3K36me3 recrute des régulateurs du splicing (MRG15 → PTB) → couplage épigénétique-splicing. |
| WRITER-R | Méthylation histones répressive | H3K27me3 (gènes Polycomb, répression facultative), H3K9me3 (hétérochromatine constitutive), H4K20me3 (hétérochromatine). Writers : EZH1/2 (PRC2, H3K27me3) ; SUV39H1/2, SETDB1 (H3K9me3). Readers : CBX proteins/PRC1 (H3K27me3) ; HP1 family/CBX1/3/5 (H3K9me3). H3K27me3 et H3K27ac sont compétitifs sur le même résidu → switch binaire activation/répression. Bivalent domains (cellules souches) : H3K4me3 + H3K27me3 simultanés = gènes “poised” prêts à s’activer. |
| SHUFFLER | Remodelage chromatine ATP-dependent | Complexes utilisant l’énergie ATP pour repositionner, éjecter ou remplacer les nucléosomes. 4 familles : SWI/SNF (BAF, PBAF — activation et répression) ; ISWI (NuRD, CHRAC, NURF — espacement) ; CHD (CHD1-9 — activation) ; INO80 (échange de variants d’histones H2A.Z). Recrutés par les TF et par les marques histones via leurs modules lecteurs. |
| GUIDES | ncRNA épigénétiques | Petits et longs ARN non-codants qui guident des complexes modificateurs de chromatine vers leurs loci cibles. piRNA (24–31 nt, PIWI clade) : silencing des transposons par méthylation ADN de novo dans la lignée germinale. lncRNA scaffolds (XIST, HOTAIR, KCNQ1OT1) : recrutent PRC2 → H3K27me3 régional. XIST = inactivation du chromosome X. HOTAIR (HOXC) → réprime HOXD via PRC2+LSD1. |
Contrôle de l’initiation et de la progression de l’ARN polymérase II.
| Nom code | Nom complet | Définition exacte |
|---|---|---|
| KEYS | Facteurs de transcription (TF) | Protéines à domaines de liaison à l’ADN (séquence-spécifiques) et domaines d’activation/répression. Activateurs : recrutent HATs (p300/CBP → H3K27ac), KMTs (MLL → H3K4me3), CRC (SWI/SNF), Mediator → Pol II. Répresseurs : recrutent HDACs, PRC, NuRD. Pioneer factors (FOXA1, OCT4, GATA3) : peuvent ouvrir la chromatine compacte. ~1600 TF humains. Les TF maîtres (OCT4, SOX2, MYC) définissent les super-enhancers. Feedback : les protéines synthétisées via IRES (ATF4, HIF-1α) sont elles-mêmes des TF. Le protéasome active des TF en dégradant leurs inhibiteurs (IκBα → NF-κB). |
| SCRIBE | Pol II + pausing | ARN polymérase II : enzyme ~550 kDa, 12 sous-unités. La queue CTD (répétition YSPTSPS ×52) est un hub de signalisation : Ser5-P (CDK7/TFIIH) = initiation/capping ; Ser2-P (CDK9/P-TEFb) = élongation ; Ser7-P = ARN non-codants. Pausing proximal : Pol II stalled 25–50 bp après le TSS par NELF + DSIF. Libération par P-TEFb (recrutée par BRD4 des super-enhancers). ~30–50 % des gènes mammifères sont pausés — permet une réponse rapide et un contrôle précis. Couplage : SETD2 (H3K36me3 writer) est lié à la Pol II Ser2-P → H3K36me3 est déposé pendant l’élongation. METTL3/14 est recruté par la CTD → m6A co-transcriptionnel. |
Traitements de l’ARN nascent couplés à la progression de Pol II.
| Nom code | Nom complet | Définition exacte |
|---|---|---|
| SHIELD | 5’ Capping | Ajout d’une 7-méthylguanosine (m7G) sur le 5’ de l’ARN nascent dès ~25-30 nt, co-transcriptionnellement via la Ser5-P CTD. Protection contre les 5’→3’ exonucléases. La coiffe est reconnue par eIF4E (initiation traductionnelle) et par CBC (nuclear cap-binding complex → export). Échange CBC → eIF4E lors de l’export nucléaire. |
| SPLICER | Splicing alternatif | Excision des introns et jonction des exons par le spliceosome (U1/U2/U4/U6/U5 snRNPs + ~150 protéines). ~95 % des gènes multi-exoniques humains produisent plusieurs isoformes. Modes : exon skipping, intron retention, 5’/3’ alternative SS, exons mutuellement exclusifs. Régulation cinétique : la vitesse d’élongation de Pol II contrôle l’inclusion des exons (“window of opportunity” — Pol II lente → temps pour reconnaître exons faibles). Code épigénétique : H3K36me3 recrute MRG15 → PTB/PSF → exon inclusion ; H3K9me3 → Pol II lente → exon skipping. |
| TRIMMER | Polyadénylation alternative (APA) | ~70 % des gènes mammifères ont plusieurs sites de clivage/polyadénylation → isoformes avec 3’UTR de longueurs différentes. Mécanism : complexe CPA (CPSF, CstF, CFI/II) reconnaît la séquence AAUAAA ~20 nt en amont du site polyA. Conséquence : 3’UTR long → plus de sites miRNA et de sites RBP exposés → régulation post-transcriptionnelle plus intense. |
| RECODER | A→I Editing (ADAR) | Les ADARs (Adenosine Deaminases Acting on RNA) hydrolysent les adénosines en inosines dans des dsRNA. L’inosine est lu comme guanosine → recoding de l’information génétique. ADAR1 p150 : induit par l’interféron (IRF3/7), cytoplasmique, marque les dsRNA endogènes Alu comme “self”. ADAR2 : constitutif, nucléaire, spécialiste du recoding neuronal (GluR-B Q→R site). Couplage avec le splicing : A→I editing au 5’SS d’éléments Alu → prévention de l’exonisation → prévention du NMD. |
Régulation des ARNm matures dans le noyau et le cytoplasme.
| Nom code | Nom complet | Définition exacte |
|---|---|---|
| STAMP | m6A épitranscriptome | N6-méthyladénosine (m6A) : modification chimique la plus abondante des ARNm eucaryotes (~3–5 sites par ARNm). Writers : complexe METTL3/14/WTAP ; déposé co-transcriptionnellement. Erasers : FTO, ALKBH5. Readers directs : YTHDF1 (→ recrutement eIF3 → initiation ↑) ; YTHDF2 (→ CCR4-NOT déadénylation → decay ↑) ; YTHDF3 (→ traduction ↑) ; YTHDC1 (nucléaire → SRSF3/SRSF10 → splicing). Readers indirects : HNRNPC/HNRNPA2B1 (m6A switch structural → accessibilité). m6A agit simultanément sur splicing, export, stabilité et traduction → mécanisme transversal, pas un seul mécanisme. |
| READERS | RBPs régulateurs | ~1500 protéines de liaison à l’ARN (RNA-Binding Proteins) humaines. Modules de liaison : RRM, KH, CCCH zinc finger, PAZ, DEAD-box. Régulent toutes les étapes : splicing (SR proteins comme SRSF1-12 = activateurs ; hnRNPs comme PTBP1 = répresseurs) ; stabilité (HuR/ELAVL1 stabilise via ARES ; TTP/ZFP36 déstabilise via ARES → CCR4-NOT) ; traduction (FMRP réprime initiation) ; localisation (Staufen1 → SMD) ; IRES (ITAFs : PTB, DAP5/eIF4G2, hnRNPQ activent IRES). Mutations dans les RBPs → nombreuses maladies (ALS, SMA, syndrome X fragile). |
| DARTS | miRNA-RISC | MicroARNs de ~22 nt. Biogenèse : pri-miRNA (Pol II) → Drosha/DGCR8 → pre-miRNA (~70 nt hairpin) → export Exportine-5 → Dicer/TRBP → miRNA duplex → chargement dans AGO2 → RISC actif. Mécanisme : appariement imparfait (seed 7 nt, positions 2–8) du miRNA avec le 3’UTR → recrutement CCR4-NOT/TNRC6 → déadénylation + décapping + inhibition traductionnelle. ~2500 miRNA humains, chacun régule ~200–1000 ARNm. |
| SPONGE | lncRNA cytoplasmiques | lncRNAs (>200 nt) à localisation cytoplasmique. ceRNA / éponge à miRNA : circRNA CDR1as (>70 sites miR-7), HULC, HOTAIR cytoplasm. → séquestrent des miRNAs → décompression des ARNm cibles. Activation traductionnelle : UCHL1-AS (domaine SINEB2) → recrutement de polyribosomes. Répression traductionnelle : lincRNA-p21 → recrutement de Rck (hélicase répresseur). Décoy : GAS5 (glucocorticoid decoy) imite les GRE → séquestre GR. |
| CENSOR | NMD (Nonsense-Mediated mRNA Decay) | Surveillance des ARNm aberrants portant des codons stop prématurés (PTCs). Mécanisme : lors de la traduction, si un ribosome termine à >50–55 nt en amont d’un EJC (Exon Junction Complex) → recrutement de UPF1/UPF2/UPF3 → phosphorylation UPF1 par SMG1 → dégradation rapide (décapping + exonucléases). ~5–10 % du transcriptome humain est régulé physiologiquement par NMD (splicing productif vs improductif alternatif). Lien editing : A→I editing au 5’SS d’un exon Alu → prévention exonisation → pas de PTC → pas de NMD (circuit ADAR-SPLICER-CENSOR). |
| TIMER | Stabilité / dégradation des ARNm | La demi-vie des ARNm varie de ~20 min (proto-oncogènes) à >24 h (globine). Voie principale : déadénylation (CCR4-NOT/PAN2-PAN3 → queue polyA) → décapping (DCP1/2 → suppression m7G) → dégradation 5’→3’ (XRN1). Voie alternative : exosome (dégradation 3’→5’, complexe ~14 sous-unités). Régulateurs : ARE-binding proteins (HuR stabilise ; TTP déstabilise), miRNAs (→ CCR4-NOT), m6A (YTHDF2 → CCR4-NOT). |
| CLIPS | RNA G-quadruplexes (rG4) | Structures secondaires quaternaires formées de tétrades de guanines (G4) stabilisées par des ions K+. Présents dans les 5’UTR (→ bloquent la progression du ribosome 43S → inhibition traduction cap-dépendante), 3’UTR, régions de pause Pol II, télomères. Déroulés par des helicases : DHX36, eIF4A, RHAU. Régulation : m6A peut déstabiliser les rG4 en modifiant la structure secondaire de l’ARN. Interaction avec IRES : rG4 dans 5’UTR peut moduler l’accessibilité des IRES. |
| VAULT | Stress granules / P-bodies | Deux types de condensats cytoplasmiques (LLPS) de stockage/dégradation des ARNm. Stress granules (G3BP1, TIA-1, PABPC) : stockage temporaire des ARNm sous stress → dissolution lors de la résolution → libération vers la traduction. P-bodies (DCP1/2, XRN1, CNOT) : sites de décapping et dégradation. Échange dynamique de matière entre SG et PB. Formation déclenchée par : ISR (eIF2α-P), stress oxidatif, chaleur, infection virale. |
Contrôle de la synthèse protéique au niveau du ribosome.
| Nom code | Nom complet | Définition exacte |
|---|---|---|
| FORGE | mTOR → initiation cap-dépendante | mTORC1 phosphoryle 4E-BP1 → libère eIF4E → assemblage du complexe eIF4F (eIF4E-eIF4G-eIF4A). eIF4F recrute le 43S PIC → scanning 5’UTR → reconnaissance AUG (contexte Kozak optimal : GCCRCCAUGG). Régulation : insuline/nutriments → PI3K/AKT → mTORC1 actif ; AMPK → mTORC1 inhibé. eIF4A (DEAD-box hélicase) déroule les structures secondaires du 5’UTR pendant le scanning. |
| BRAKE | ISR / eIF2α-P | Integrated Stress Response : 4 kinases phosphorylent eIF2α Ser51 : GCN2 (AA deprivation → uncharged tRNA) ; PERK (ER stress → UPR branch) ; HRI (hème deprivation) ; PKR (dsRNA viral). eIF2α-P séquestre eIF2B (GEF) → diminution du ternary complex (eIF2-GTP-Met-tRNA) → répression globale de la traduction cap-dépendante. Paradoxe ATF4 : sous eIF2α-P, ATF4/GCN4 est sélectivement traduit via bypass des uORFs inhibiteurs (delayed reinitiation). |
| DECOY | uORFs (upstream ORFs) | ~50 % des ARNm eucaryotes contiennent ≥1 uORF dans leur 5’UTR. Effet général : les uORFs séquestrent les ribosomes → réduction de la traduction du mORF principal. Mécanisme de réinitiation : uORF court → ribosome conserve certains eIFs → réinitiation en aval (efficacité proportionnelle à la longueur de l’uORF et la distance inter-ORF). Mécanisme ATF4 sous stress : eIF2α-P → TC limitant → ribosomes bypassent les uORFs inhibiteurs distaux → induction sélective du mORF ATF4. Interaction avec IRES : uORFs et IRES coexistent sur certains ARNm et se régulent mutuellement (“zipper model”). |
| BYPASS | IRES (Internal Ribosome Entry Sites) | Structures secondaires dans le 5’UTR qui recrutent directement le 40S ribosomal sans coiffe ni scanning. Mécanisme : IRES ± ITAFs (IRES trans-acting factors — PTB, DAP5/eIF4G2, hnRNPQ, Annexine A2) → positionnement du ribosome au voisinage de l’AUG. Activés quand la traduction cap-dépendante est bloquée (stress, ISR, infection virale). Exemples physiologiques : ATF4, HIF-1α, VEGF-A, FGF2, p53 isoformes. circRNA : traduction IRES-dépendante (ou m6A-dépendante) de circARN. |
| TEMPO | Codon usage + modifications tRNA + ribosomes spécialisés | Codon usage bias : codons synonymes traduits à des vitesses différentes selon l’abondance des tRNA cognats → influence le folding co-traductionnel et le stalling. Modifications tRNA (>100 types) : wobble modifications (mnm5U, mcm5s2U) → fidélité du décodage ; m1A, m3C → structure tRNA ; absence → frameshifting ou stalling. Ribosomes spécialisés : variation dans les protéines ribosomales (RPL10A vs RPL10 ; RPS25 pour certains IRES) ou modifications rRNA (pseudouridylation, 2’OMe par snoRNAs) → sélection préférentielle de certains ARNm. Ribosomopathies : DBA (Diamond-Blackfan anemia), Treacher Collins. |
| INSPECTOR | Surveillance traductionnelle (RQC/NGD/NSD) | Mécanismes de surveillance qui détectent et dégradent les ARNm et polypeptides défectueux. NGD (No-Go Decay) : ribosome bloqué sur structure secondaire ou pseudoknot → endonucléase PELO + HBS1L → clivage ARNm. NSD (Non-Stop Decay) : ribosome atteint la fin de l’ARNm sans codon stop → Ski7 (levure) / PELO (mammifère) → dégradation. RQC (Ribosome-associated Quality Control) : ribosome coincé → LTN1 E3 ligase → ubiquitination polypeptide nascent → dégradation 26S. NEMF CAT-tailing : ajout d’alanine/thréonine sur le polypeptide bloqué → signal de dégradation. |
Modifications et dégradation des protéines après leur synthèse.
| Nom code | Nom complet | Définition exacte |
|---|---|---|
| SWITCH | Phosphorylation / O-GlcNAcylation | Phosphorylation : ~500 kinases humaines phosphorylent Ser/Thr/Tyr → changements de conformation, création/destruction de sites d’interaction, activation/inactivation d’enzymes et TF (NF-κB, STAT1/3/5, SMAD, ERK→ELK1). ~30 % du protéome est phosphorylé. Réversible par ~200 phosphatases. O-GlcNAcylation : OGT ajoute GlcNAc sur Ser/Thr (mêmes sites que phospho) → “yin-yang” switch métabolique/signalisation. La phosphorylation active les kinases eIF2α (PERK, GCN2 → ISR), CDK9 (Pol II CTD Ser2), DDR kinases (ATM/ATR → PARP1). |
| TAG | Ubiquitin code | La cascade E1-E2-E3 (~2 E1, ~40 E2, ~600 E3 ligases humaines) conjugue l’ubiquitine sur les Lys des substrats. La topologie des chaînes polyUb détermine le destin : K48 (4+ Ub) → protéasome 26S ; K63 → signalisation (NF-κB, DDR, endocytose) ; K11 → dégradation mitotique ; M1/linéaire → NF-κB signalisation. Activation par dégron : souvent phospho-dégron (phospho → reconnaissance par E3 SCF-F-box ou APC/C). |
| STAMP2 | SUMOylation / Neddylation (UBL family) | Protéines Ubiquitin-Like (UBL) conjuguées par des cascades analogues. SUMO1/2/3 : conjuguées par SAE1/SAE2 (E1), UBC9 (E2 unique), ~10 SUMO E3 ligases. Effets : changements de localisation nucléaire, recrutement de co-répresseurs, protection contre l’ubiquitination. Souvent phospho-dépendant : motif PDSM (ψKxExxSP → SUMOylation sur K activée par phospho sur S). Neddylation : NEDD8 conjugué sur Cullines (CRL E3 ligases) → activation → ciblage de substrats vers le protéasome. Lien SUMO-Ubiquitin : STUbL E3 ligases (RNF4, RNF111) reconnaissent les chaînes polySUMO → ubiquitination → protéasome. |
| SHREDDER | Ubiquitin-Protéasome (26S UPS) | Le 26S protéasome = 20S (chambre catalytique avec 3 activités protéasiques : chymotrypsin-like, trypsin-like, caspase-like) + 2 × 19S regulatory particle (reconnaît K48-polyUb, déubiquitine, déplie, transloquevers 20S). Dégrade ~80 % de toutes les protéines. Régulation par condensats : RAD23B/hHR23B phase-sépare avec les chaînes polyUb → foci nucléaires protéolytiques. La dégradation de certains inhibiteurs (IκBα, β-catenin) active des TF (NF-κB, TCF) → feedback vers la transcription. |
| RECYCLER | Autophagie sélective | Dégradation lysosomale sélective de protéines/organites ubiquitinés. p62/SQSTM1 : récepteur cargo qui lie les chaînes K63/K48-polyUb + LC3/GABARAP sur les autophagosomes. p62 phase-sépare avec les chaînes polyUb → condensats → initiation de la séquestration autophagique. Flux : autophagosome (double membrane, LC3-II) + lysosome → autophagolysosome → dégradation. Les acides aminés libérés atteignent la surface lysosomale → signalisation Ragulator → réactivation de mTORC1 (feedback majeur). |
| FOLDER | Chaperones / UPR | Chaperones : Hsp70/Hsc70 (assistance co-traductionnelle) ; Hsp90 (maturation kinases, TF, récepteurs stéroïdiens) ; CCT/TRiC (folding en chambre isolée — actine, tubuline). Lien avec l’ubiquitination : CHIP (C-terminus of Hsp70-Interacting Protein) = E3 ubiquitin ligase qui ubiquitine les substrats mal foldés liés à Hsp70/Hsp90 → protéasome. UPR (Unfolded Protein Response, ER stress) : PERK (phosphoryle eIF2α = branche ISR), IRE1 (épissage non-conventionnel de XBP1 mRNA), ATF6 (TF activateur de gènes chaperonnage ER). |
| ALARM | ADP-ribosylation / PARP / PAR | PARP1 (Poly ADP-Ribose Polymérase 1) détecte les cassures ADN (DDR) et synthétise des chaînes de PAR (Poly-ADP-Ribose) sur lui-même et d’autres protéines (Asp, Glu, Lys). Activé par les kinases DDR (ATM/ATR, phospho-dépendant). PAR est une molécule multivalente → nucléation rapide de condensats de phase (LLPS) au niveau des dommages ADN → recrutement de la machinerie de réparation. Les longues chaînes PAR recrutent aussi des E3 ubiquitin ligases → lien PAR-ubiquitination. Inhibiteurs PARP (olaparib) = thérapeutique cancer (synthetic lethality avec BRCA1/2). |
| Nom code | Nom complet | Définition exacte |
|---|---|---|
| DROPLETS | LLPS — Liquid-Liquid Phase Separation | Processus thermodynamique par lequel des macromolécules (protéines IDR-riches, ARN, protéines de liaison à l’ARN) se concentrent spontanément en une phase dense distincte (condensat liquide). Conduit par des interactions multivalentes : domaines IDR (Intrinsically Disordered Regions), répétitions RGG, tyrosines, interactions ARN-protéine. LLPS n’est pas un mécanisme de régulation : c’est le principe physique exploité par de nombreux mécanismes. Instances biologiques : super-enhancers (BRD4 + Mediator + Pol II CTD), stress granules (G3BP1 + TIA-1 + ARNm), P-bodies (DCP1/2 + XRN1), condensats protéolytiques (hHR23B + polyUb), condensats de réparation ADN (PAR + FUS + RPA). |
| Couleur | Type | Signification |
|———|——|—————|
| 🟢 Vert #27ae60 | Activation directe | A recrute/active/dépose B |
| 🔴 Rouge #c0392b | Répression directe | A bloque/empêche B (arrowhead=tee) |
| 🟡 Jaune #f4d03f | Couplage Pol II | Mécanisme lié à la progression de Pol II |
| 🟠 Orange #e67e22 | Couplage co-transcriptionnel | Régulation couplée à la transcription |
| 🟣 Violet #8e44ad | Mécanisme post-Tx / m6A / RBP | Régulation post-transcriptionnelle |
| ⚫ Gris #566573 | PTM / signalisation post-trad | Régulation post-traductionnelle |
| 🔵 Bleu #2e86c1 | Structural / 3D | Organisation tridimensionnelle |
| 🔵 Cyan #5dade2 (pointillé) | LLPS | Participation au principe LLPS |
| Source | Cible | Nom de la relation | Mécanisme | |——–|——-|——————–|———–| | ZONES | FENCES | CONTAINS | Les compartiments A/B contraignent la formation des TADs à l’intérieur | | ZONES | WRITER-R | ANCHORS-B | Le compartiment B est ancré à la lamina et co-localise avec H3K9/27me3 | | FENCES | BRIDGES | DELIMITS | Les frontières TAD insulent les boucles E-P à l’intérieur du même domaine | | BRIDGES | HUBS | ANCHORS-SE | Les boucles E-P ancrent les super-enhancers à leurs promoteurs cibles |
| Source | Cible | Nom | Mécanisme | |——–|——-|—–|———–| | HUBS | OPENER | READS-H3K27ac (back) | BRD4 lit H3K27ac via son bromodomaine → maintient le condensat SE |
| Source | Cible | Nom | Mécanisme | |——–|——-|—–|———–| | SILENCER | WRITER-R | CO-RECRUIT (bidirectionnel) | MBD → recrute SUV39H1 → H3K9me3 ; et inversement HP1 → recrute DNMT3 | | GUIDES | SILENCER | PIRNAGUIDE | piRNA-PIWI guident DNMT3L/3A vers les transposons → méthylation de novo | | GUIDES | WRITER-R | LNCRNAPRC2 | lncRNAs scaffolds (XIST, HOTAIR) recrutent PRC2 → H3K27me3 régional |
| Source | Cible | Nom | Mécanisme | |——–|——-|—–|———–| | OPENER | KEYS | OPENS-TF | L’acétylation des histones relâche les nucléosomes → accès des TF | | WRITER-R | KEYS | SILENCES-TF ⊣ | H3K27me3/H3K9me3 → chromatine compacte → TF exclu | | SHUFFLER | KEYS | REMODELS | Les CRC repositionnent/éjectent des nucléosomes → fenêtre de liaison TF | | WRITER-A | SCRIBE | RECRUITS-POL2 | H3K4me3 recrute TAF3 (TFIID) → Pol II recruitment | | HUBS | SCRIBE | RELEASES-PAUSE | P-TEFb concentrée dans les SE → phosphoryle Ser2-CTD → libération Pol II | | ZONES (A) | WRITER-A | COMPART-A (back) | Les compartiments A co-localisent avec H3K27ac/K4me3 (causalité circulaire) | | ZONES (B) | WRITER-R | COMPART-B (back) | Les compartiments B co-localisent avec H3K27/9me3 | | SILENCER | ZONES | METH-TO-B | Méthylation CpG → recrutement MBD → compaction → compartiment B |
| Source | Cible | Nom | Mécanisme | |——–|——-|—–|———–| | KEYS | OPENER | TF-HAT | TF activateurs recrutent p300/CBP → dépôt H3K27ac sur les enhancers cibles | | KEYS | WRITER-A | TF-KMT | TF recrutent MLL1-4/KMT2 → dépôt H3K4me3 aux promoteurs actifs | | KEYS | SHUFFLER | TF-CRC (back) | TF recrutent SWI/SNF → remodeling sur leurs gènes cibles |
| Source | Cible | Nom | Mécanisme | |——–|——-|—–|———–| | KEYS | SCRIBE | INITIATES | TF recrutent Mediator → assemblage du PIC → recrutement Pol II | | KEYS | HUBS | DEFINES-SE | Les TF maîtres (OCT4, MYC, SOX2) définissent et maintiennent les SE | | KEYS | RECODER | IFN-ADAR | IRF3/7 (TF de réponse IFN) transcrivent ADAR1p150 |
| Source | Cible | Nom | Mécanisme | |——–|——-|—–|———–| | SCRIBE | SHIELD | CTD-CAP | Ser5-P CTD recrute la guanylyltransférase → capping co-transcriptionnel | | SCRIBE | SPLICER | RATE-SPLICE () | Vitesse d’élongation de Pol II = fenêtre d’opportunité pour l’inclusion des exons faibles | | SCRIBE | TRIMMER | **CTD-CST | Pol II Ser2-P recrute CstF → clivage et polyadénylation | | SCRIBE | STAMP | CTD-M6A | METTL3/14 est recruté par la CTD co-transcriptionnellement → m6A | | SCRIBE | SPONGE | POL2-LNCRNA | Pol II transcrit les lncRNAs cytoplasmiques (UCHL1-AS, lincRNA-p21…) | | SCRIBE | GUIDES | POL2-NCRNAEPI | Pol II transcrit les précurseurs piRNA et lncRNAs épigénétiques | | WRITER-A | SPLICER | HISTONE-SPLICE () | H3K36me3 (déposé par SETD2 associé à Pol II) recrute MRG15 → PTB → exon inclusion | | SCRIBE | WRITER-A | **SETD2-COUPLING (**) | SETD2 est lié physiquement à Pol II Ser2-P → H3K36me3 déposé pendant l’élongation |
(**) = couplages cinétiques clés, principe C de la métaarchitecture
| Source | Cible | Nom | Mécanisme | |——–|——-|—–|———–| | STAMP | SPLICER | M6A-SPLICE (back) | YTHDC1 lie m6A nucléaire → recrute SRSF3 (inclusion) / SRSF10 (skipping) | | READERS | SPLICER | RBP-SPLICE (back) | SR proteins (SRSF1-12) et hnRNPs régulent les ESEs/ESSs du spliceosome | | RECODER | SPLICER | ADAR-SPLICE (bidirectionnel) | ADAR1/2 édite les 5’SS → modifie la reconnaissance par U1 snRNA |
| Source | Cible | Nom | Mécanisme | |——–|——-|—–|———–| | SPLICER | CENSOR | SPLICE-NMD | Les exons alternatifs introduisant des PTCs → NMD de l’isoforme | | TRIMMER | DARTS | APA-MIRNA | 3’UTR long → exposition de sites miRNA supplémentaires | | TRIMMER | READERS | APA-RBP | 3’UTR long → exposition de sites RBP supplémentaires | | RECODER | CENSOR | ADAR-NMD | Exonisation Alu (PTC) → NMD ; ADAR1 édite le 5’SS → prévient l’exonisation |
| Source | Cible | Nom | Mécanisme | |——–|——-|—–|———–| | STAMP | TIMER | M6A-DECAY | YTHDF2 recrute CCR4-NOT → déadénylation accélérée → decay | | STAMP | CLIPS | M6A-G4 | m6A déstabilise la structure secondaire → destabilize G-quadruplexes adjacents | | DARTS | TIMER | MIRNA-DECAY | AGO2-RISC recrute CCR4-NOT → déadénylation + décapping | | SPONGE | DARTS | CERNA ⊣ | lncRNA ceRNA séquestre les miRNA → décompression des ARNm cibles | | CENSOR | TIMER | NMD-DECAY | UPF1-P recrute SMG6 (endonucléase) + SMG5/7 → dégradation rapide | | TIMER | VAULT | MRNA-SG (bidirectionnel) | ARNm non traduits → stress granules ; SG dissolus → ARNm libérés | | READERS | TIMER | RBP-STABILITY | HuR/ELAVL1 (stabilise AREs) vs TTP/ZFP36 (déstabilise AREs → CCR4-NOT) | | CLIPS | BYPASS | G4-IRES | rG4 dans 5’UTR peut moduler l’accessibilité de l’IRES (zipper model) | | VAULT | FORGE | SG-RELEASE | Résolution du stress → dissolution des SGs → ARNm libérés vers les ribosomes |
| Source | Cible | Nom | Mécanisme | |——–|——-|—–|———–| | STAMP | FORGE | M6A-INIT | YTHDF1 recrute eIF3 → stimule l’initiation cap-dépendante | | STAMP | BYPASS | M6A-IRES | m6A dans le 5’UTR → traduction cap-indépendante (sous stress) | | READERS | FORGE | FMRP-REPRESS ⊣ | FMRP lie les polysomes et bloque l’élongation | | READERS | BYPASS | ITAF-IRES | ITAFs (PTB, DAP5, hnRNPQ) = RBPs qui activent/inhibent les IRES | | DARTS | FORGE | MIRNA-TRANSL ⊣ | RISC bloque la jonction 80S ou la réinitiation → inhibition traductionnelle | | CLIPS | FORGE | G4-BLOCK ⊣ | rG4 en 5’UTR bloque la progression du ribosome 43S scanning |
| Source | Cible | Nom | Mécanisme | |——–|——-|—–|———–| | SHIELD | FORGE | CAP-EIF4E | La coiffe m7G est reconnue par eIF4E → assemblage eIF4F → initiation |
| Source | Cible | Nom | Mécanisme | |——–|——-|—–|———–| | BRAKE | DECOY | ISR-UORF () | eIF2α-P → TC limitant → ribosomes bypassent les uORFs distaux → ATF4 | | BRAKE | BYPASS | **ISR-IRES | Cap-dep bloqué → switch vers IRES (ATF4, HIF-1α, c-Myc) | | DECOY | FORGE | UORF-COMPETE ⊣ | uORFs séquestrent les ribosomes → réduction traduction mORF principal | | FORGE | INSPECTOR | STALL-RQC | Traduction active → stalling sur codons rares ou structures → RQC/NGD | | TEMPO | INSPECTOR | CODON-STALL | Codons rares → pause ribosomale prolongée → NGD/NSD/RQC | | TEMPO | FOLDER | COTRANSL-FOLD | Rythme de traduction (codon usage) → cinétique de repliement co-traductionnel | | INSPECTOR | SHREDDER | RQC-26S | CAT-tailing du polypeptide nascent bloqué → reconnaissance LTN1 → dégradation |
| Source | Cible | Nom | Mécanisme | |——–|——-|—–|———–| | BYPASS | KEYS | IRES-TF-LOOP (**) | ATF4 (ISR), HIF-1α (hypoxie), c-Myc (IRES) synthétisés → TF qui reprogramment la transcription → boucle de rétroaction |
| Source | Cible | Nom | Mécanisme | |——–|——-|—–|———–| | SWITCH | TAG | PHOSPHO-DEGRON | Phospho-dégron reconnu par E3 SCF (β-TrCP, Fbxw7) ou APC/C | | SWITCH | STAMP2 | PDSM | Motif PDSM (ψKxExxSP) → phospho de la Ser → activation SUMOylation de la Lys | | SWITCH | ALARM | DDR-PARP | ATM/ATR activés par DSBs → phosphorylent et activent PARP1 | | SWITCH | KEYS | PHOSPHO-TF | Phosphorylation active/inactive les TF (IKK→IκB→NF-κB, JAK→STAT, MAPK→ELK1) | | TAG | SHREDDER | K48-PROTEASOME | K48-polyUb (4+) → dégradation par le 26S protéasome | | TAG | RECYCLER | K63-AUTOPHAGY | K63-polyUb → récepteur p62/SQSTM1 → autophagosomes | | STAMP2 | TAG | STUBLS | polySUMO → reconnu par RNF4/RNF111 (STUbL E3) → ubiquitination → protéasome | | ALARM | SHREDDER | PAR-CONDENSATE | PAR chaînes longues → nucléation de condensats protéolytiques → protéasome | | FOLDER | BRAKE | UPR-ISR | PERK (branche UPR) = kinase eIF2α → ISR = pont ER stress–ISR | | FOLDER | TAG | CHIP-E3 | CHIP (Hsp70/90-associated E3) ubiquitine les protéines mal foldées → 26S | | RECYCLER | FORGE | AUTOPHAGY-MTOR | Acides aminés libérés → Ragulator/RRAG GTPases surface lysosomale → mTORC1 réactivé | | SHREDDER | KEYS | PROTEASOME-TF | Dégradation des inhibiteurs de TF (IκBα→NF-κB ; β-catenin→TCF/LEF) |
| Source | Cible | Nom | Mécanisme | |——–|——-|—–|———–| | SWITCH | SCRIBE | CDK9-CTD | CDK9/P-TEFb (phosphorylé et activé) → Ser2-CTD → libération de la pause Pol II | | SWITCH | BRAKE | KINASE-EIF2A | GCN2, PERK, HRI, PKR phosphorylent eIF2α Ser51 → BRAKE activé |
| Source | Cible | Nom | Mécanisme | |——–|——-|—–|———–| | DROPLETS | HUBS | LLPS-SE | LLPS forme les condensats de transcription = super-enhancers | | DROPLETS | VAULT | LLPS-SG-PB | LLPS forme les stress granules et P-bodies | | DROPLETS | SHREDDER | LLPS-PROTEASOME | LLPS forme les condensats protéolytiques (hHR23B + polyUb) | | DROPLETS | ALARM | LLPS-PAR | Les chaînes PAR nucléent des condensats de réparation ADN |
| Entités fusionnées | Justification |
|---|---|
| Super-enhancers + Condensats de transcription | Même structure biologique, deux techniques (ChIP-seq vs microscopie LLPS) |
| Compartiments A/B + État épigénétique global | Corrélation forte ; les compartiments émergent des marques mais ne sont pas identiques |
| YTHDF1 + YTHDF2 + YTHDF3 → STAMP | Un seul signal (m6A), 3 lecteurs = 3 sorties d’un même mécanisme |
| Codon usage + tRNA modifications + Ribosome hétérogénéité → TEMPO | Trois facettes du même principe “efficacité de décodage” |
| SWI/SNF + ISWI + CHD + INO80 → SHUFFLER | Même principe ATP-dependent, 4 sous-familles |
| eRNAs (enhancer RNAs) | Sous-produits de l’activité enhancer = readout, pas mécanisme propre |
| ISR branch PERK / UPR | PERK est à la fois une kinase ISR et la branche PERK de l’UPR : intégré via FOLDER → BRAKE |
| siRNA / miRNA | Partagent RISC/AGO2 ; siRNA chez les animaux = variante outil expérimental surtout → fusionné dans DARTS |
| ceRNA hypothesis | Conséquence de la saturation du pool miRNA = cas particulier de SPONGE + DARTS |
Stratégie A — CONTRÔLE DE L'ACCESSIBILITÉ
"Rend un substrat accessible ou inaccessible à sa machinerie"
Instances : OPENER/SHUFFLER → TF access
FENCES/BRIDGES → E-P proximity
DARTS/SPONGE → mRNA availability
VAULT → translational access
Stratégie B — MARQUE RÉVERSIBLE + LECTURE CONTEXTUELLE
"La même marque produit des effets différents selon le lecteur et le contexte"
Instances : SILENCER/WRITER-A/WRITER-R (histone code + DNA methylation)
STAMP (m6A → YTHDF1 ou YTHDF2 selon le contexte)
TAG (K48 → SHREDDER ; K63 → RECYCLER)
SWITCH (phospho → activation ou dégradation selon le substrat)
Stratégie C — COUPLAGE CINÉTIQUE
"La vitesse du processus A détermine le résultat du processus B"
Instances : Pol II rate → SPLICER (kinetic window)
H3K36me3 déposé par SCRIBE → SPLICER (même couplage, autre niveau)
TC limiting (BRAKE) → DECOY bypass → FORGE sélectif ATF4
Codon pause (TEMPO) → FOLDER co-traductionnel
IRES-TF loop (synthèse ATF4 → reprogrammation transcriptomique)
| Ressource | URL | Contenu |
|---|---|---|
| ENCODE | https://encodeproject.org | ChIP-seq, ATAC-seq, CTCF, histone marks, 150+ cell types |
| Roadmap Epigenomics | https://egg2.wustl.edu/roadmap | 127 types cellulaires, méthylation + histones |
| GTEx | https://gtexportal.org | eQTLs tissue-spécifiques |
| FANTOM5 | https://fantom.gsc.riken.jp/5 | TSS atlas, eRNAs, lncRNAs |
| miRBase | https://mirbase.org | Catalogue miRNA |
| POSTAR3 | http://postar.ncrnalab.org | Sites de liaison RBPs (CLIP-seq) |
| RMBase v3 | https://rmbase.sysu.edu.cn | Sites de modifications ARN (m6A, m5C, Ψ…) |
| G4IMOTIF | — | G-quadruplexes dans les transcriptomes |
| PhosphoSitePlus | https://phosphosite.org | Sites PTM (phospho, ubiq, acétyl, méthyl) |
| STRING | https://string-db.org | Interactions protéine-protéine |
| UniProt | https://uniprot.org | Annotations protéines + PTMs |
v6 — 38 mécanismes, 79 relations, 7 couches + LLPS transversal
Fichier : shared/artifacts/gene-regulation-landscape.md
Diagramme : shared/artifacts/gene-reg-v6.dot + canvas gene-regulation